World

สู่การควบคุมความเจ็บปวดที่ดีขึ้น

หมายเหตุบรรณาธิการ (10/8/21): David Julius หนึ่งในผู้เขียนบทความนี้จากปี 2006 เป็นผู้ร่วมรับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ประจำปี 2021 สำหรับการค้นพบที่เกี่ยวข้องกับวิธีที่ร่างกายมนุษย์สัมผัสได้ถึงอุณหภูมิและการสัมผัส สั่น, คัน, ปวดเมื่อย, แทง, ต่อย, ตำ, แทง. ความเจ็บปวดมีหลากหลายรสชาติที่ไม่พึงประสงค์ แต่ความเจ็บปวดทั้งหมดมีสิ่งหนึ่งที่เหมือนกัน: ผู้ที่อดทนกับมันต้องการหยุด ยาแก้ปวดที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบันคือการรักษาพื้นบ้านที่มีมานานหลายศตวรรษ: มอร์ฟีนและยาฝิ่นอื่น ๆ มาจากฝิ่นและแอสไพรินมาจากเปลือกต้นวิลโลว์ แม้ว่าการรักษาเหล่านี้จะช่วยบรรเทาได้ แต่แต่ละการรักษาก็มีข้อจำกัด แอสไพรินและยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) อื่นๆ เช่น ไอบูโพรเฟน ไม่สามารถบรรเทาอาการไม่สบายที่รุนแรงที่สุดได้ และแม้แต่ยาฝิ่นซึ่งโดยทั่วไปเป็นยาที่มีฤทธิ์แรงที่สุดก็ไม่ได้ผลสำหรับทุกคน ยิ่งไปกว่านั้น ยาเหล่านี้อาจมีผลข้างเคียงที่ร้ายแรง และผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะอดทนต่อพวกเขา โดยต้องเพิ่มขนาดยาเพื่อบรรเทาอาการทั้งหมด ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมานักประสาทชีววิทยาได้เรียนรู้มากมายเกี่ยวกับวงจรเซลล์และโมเลกุลเฉพาะที่ส่งสัญญาณความเจ็บปวด ทุกวันนี้ ความรู้นี้ถูกใช้เพื่อคิดค้นกลยุทธ์ใหม่ๆ ในการจัดการความเจ็บปวดได้ดีขึ้นและทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง อันที่จริง แนวทางต่างๆ มากกว่าที่เรามีให้พูดคุยขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษา อนุภาคแห่งไฟ ในศตวรรษที่ 17 นักปรัชญาชาวฝรั่งเศส René Descartes ได้แจกแจงทฤษฎีหนึ่งเพื่ออธิบายว่าผู้คนรู้สึกถึงความเจ็บปวดอย่างไร ในมุมมองของเขา การหยิก ตี หรือการสะกิดโดยพื้นฐานแล้วดึงเชือกประสาทที่ส่งเสียงกริ่งเตือนความเจ็บปวดในสมอง ลองนึกภาพเช่นการเผาไหม้เท้า Descartes คิดว่า “อนุภาคไฟที่เคลื่อนที่เร็ว” จะสร้างความวุ่นวายที่ “ผ่านเส้นใยประสาทไปจนกว่าจะถึงสมอง” เดส์การตอยู่ไม่ไกลเกินไป ความเจ็บปวดมักเริ่มต้นที่บริเวณรอบนอก: ในผิวหนัง อวัยวะภายใน หรือบริเวณอื่นๆ นอกระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) นั่นคือ นอกสมองและไขสันหลัง การสะดุดนิ้วเท้าหรือพิงเตาร้อนจะกระตุ้นเซลล์ประสาท (เซลล์ประสาท) ที่เรียกว่าโนซิเซ็ปเตอร์ที่ตอบสนองโดยเฉพาะต่อสิ่งเร้าที่ทำร้ายร่างกาย เช่น อุณหภูมิสุดขั้วหรือแรงกดเชิงกล หรือสารเคมีที่สร้างขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บหรือการอักเสบ โนซิเซ็ปเตอร์มีแขนสองข้าง: แขนงตรวจจับความรู้สึกที่ยื่นออกไปที่ส่วนนอก ที่ซึ่งมันสร้างเนื้อเยื่อเล็กๆ เป็นหย่อมๆ และแขนงที่สองที่ขยายไปถึงไขสันหลัง . ร่างกายของเซลล์ประสาทซึ่งอยู่ในโครงสร้างนอกกระดูกสันหลัง อยู่ระหว่างเซลล์ทั้งสอง เมื่อโมเลกุลของเครื่องตรวจจับแบบพิเศษที่กิ่งส่วนปลายพบสารที่เป็นพิษในผิวหนังหรืออวัยวะ พวกมันจะกระตุ้นแรงกระตุ้นที่เคลื่อนขึ้นไปบนเส้น ไปตามกิ่งกลางและไปยังบริเวณไขสันหลังที่เรียกว่าแตรหลัง ที่นั่น โนซิเซ็ปเตอร์จะปล่อยโมเลกุลส่งสัญญาณที่เรียกว่าสารสื่อประสาท ซึ่งกระตุ้นเซลล์ประสาทในฮอร์นหลัง กระตุ้นให้ส่งสัญญาณเตือนภัยไปยังสมอง แม้ว่าตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดมักจะถูกเรียกว่าเซลล์ประสาทที่รับรู้ความเจ็บปวด แต่ก็บ่งชี้ว่ามีตัวกระตุ้นที่อาจเป็นอันตรายเท่านั้น มันเป็นสมองที่ตีความสัญญาณว่าเจ็บปวดและทำให้เราพูดว่า “อุ๊ย” ไม่ใช่ความเจ็บปวดทั้งหมดที่น่าเป็นห่วง ตัวอย่างเช่น ชนิดเฉียบพลันที่มาพร้อมกับการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อเล็กน้อย เช่น การแพลงหรือการถลอก เป็นการป้องกัน: เป็นการกระตุ้นให้ร่างกายหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บเพิ่มเติม ประเภทนี้มักจะเกิดขึ้นชั่วคราวและบรรเทาลงตามกาลเวลา ความเจ็บปวดที่สร้างความเดือดร้อนให้กับผู้ป่วยและแพทย์ส่วนใหญ่นั้นไม่หายไปและรักษาได้ยาก ในหลายกรณี ปัญหาเกิดขึ้นเนื่องจากอาการบาดเจ็บหรือการอักเสบที่ก่อให้เกิดความรู้สึกไม่สบายยังคงมีอยู่ อาการปวดเมื่อยตามข้ออักเสบเป็นผลมาจากการอักเสบอย่างต่อเนื่อง และความเจ็บปวดที่อาจมากับมะเร็งที่ลุกลามลุกลามลุกลามจากการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อและการอักเสบ ในกรณีอื่นๆ อาการปวดเรื้อรังคือโรคเกี่ยวกับระบบประสาท ซึ่งเป็นผลมาจากความเสียหายต่อเซลล์ประสาทเอง มันสามารถพัฒนาได้เมื่อเซลล์ประสาทใน CNS รักษาความเสียหายจากเส้นโลหิตตีบหลายเส้น, โรคหลอดเลือดสมองหรือการบาดเจ็บที่ไขสันหลังเป็นต้น หรืออาจมาจากการบาดเจ็บจนถึงเซลล์ประสาทส่วนปลาย ผู้พิการทางร่างกายที่ทนปวดแขนขาที่ไม่มีอยู่อีกต่อไป (อาการปวดแขนขาหลอก) และผู้ที่รู้สึกแสบร้อนที่ผิวหนังเป็นเวลาหลายปีหลังจากการติดเชื้อเริมลดลง (โรคประสาท postherpetic) ล้วนมีอาการปวดเมื่อยตามเส้นประสาท เมื่อความเจ็บปวดนี้ยังคงอยู่ จะไม่แสดงอาการของการบาดเจ็บต่อเนื่องหรือโรคอื่น มันเป็นโรคของระบบประสาทและต้องได้รับความสนใจจากผู้เชี่ยวชาญด้านความเจ็บปวด ความเจ็บปวดไม่รู้จบ ตัวหารร่วมที่สำคัญในผู้ที่มีอาการปวดที่จัดการยากคือความไวต่อสิ่งเร้าที่ผิดปกติ ความไวนี้สามารถอยู่ในรูปแบบของ hyperalgesia (ปฏิกิริยาที่มากเกินไปต่อการป้อนข้อมูลที่เจ็บปวดโดยทั่วไป) หรือ allodynia (ความเจ็บปวดในการตอบสนองต่อปัจจัยการผลิตที่ไม่มีอันตรายตามปกติ) ในผู้ที่ได้รับผลกระทบจาก allodynia แม้แต่แรงกดเบา ๆ ของเสื้อผ้ากับผิวหนังหรือการงอข้อต่อก็ไม่สามารถทนได้ ตอนนี้นักชีววิทยาเข้าใจดีว่าความไวที่เพิ่มขึ้นหรืออาการแพ้นั้นเกิดจากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลหรือโครงสร้างในเซลล์ประสาท ตัวอย่างเช่น ในบริเวณรอบนอก โมเลกุลที่ส่งเสริมการอักเสบอาจทำให้ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดที่ตรวจพบสิ่งเร้าที่เป็นพิษมีปฏิกิริยาตอบสนองมากเกินไปต่อปัจจัยการผลิตเหล่านั้น โมเลกุลของการอักเสบอาจทำให้ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดเริ่มสร้างสัญญาณในกรณีที่ไม่มีปัจจัยแวดล้อมใดๆ เข้ามา อาการแพ้ยังสามารถเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทส่วนกลางที่นำไปสู่สมาธิสั้นของเส้นทางการส่งผ่านความเจ็บปวด การเปลี่ยนแปลงซึ่งอาจคงอยู่เป็นเวลานาน อาจรวมถึงการแสดงจำนวนที่เพิ่มขึ้นของตัวรับที่ตอบสนองต่อสารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมาจากตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด และอาจรวมถึงการเดินสายของการเชื่อมต่ออีกครั้งและการสูญเสียเซลล์ประสาทที่ปกติจะยับยั้งการส่งสัญญาณความเจ็บปวด เมื่อเกี่ยวข้องกับระบบประสาทส่วนกลาง สภาพจะเรียกว่าการทำให้ไวจากส่วนกลาง ไม่ว่ากระบวนการใดจะผิดพลาด แต่ความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องสามารถนำไปสู่การแพ้และทำให้ความรู้สึกไม่สบายรุนแรงขึ้นและยืดเยื้อ ดังนั้น นักวิจัยหลายคนจึงมีการเยียวยาอาการอัลโลเจเซียและอัลโลดีเนียเป็นลำดับแรกในจิตใจของพวกเขา ขณะที่พวกเขาตามล่าหายาแก้ปวดชนิดใหม่ ในขณะเดียวกัน ผู้ป่วยจำเป็นต้องตระหนักว่าความเจ็บปวดที่คงอยู่นั้นไม่ควรแบกรับไว้อย่างอดทน ต้องใช้การรักษาเชิงรุกเพื่อป้องกันการแพ้ เริ่มต้นที่จุดเริ่มต้น ในการค้นหายาแก้ปวดชนิดใหม่ ความพยายามอย่างมากได้มุ่งตรงไปยังที่ซึ่งโดยปกติแล้วสัญญาณที่ทำร้ายจิตใจจะเกิดขึ้น นั่นคือ บริเวณรอบนอก โมเลกุลเฉพาะทางบางตัวที่ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดใช้ในการตรวจจับสิ่งเร้าที่เป็นพิษไม่ค่อยเกิดขึ้นที่อื่นในร่างกาย การปิดกั้นโมเลกุลเหล่านี้น่าจะปิดการส่งสัญญาณความเจ็บปวดโดยไม่รบกวนกระบวนการทางสรีรวิทยาอื่น ๆ และด้วยเหตุนี้โดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ เครดิต: ยาแอสไพรินและยากลุ่ม NSAID ที่ได้รับความนิยมมากที่สุดของ AMADEO BACHARToday ส่วนใหญ่ใช้เวทย์มนตร์ในส่วนนอก เมื่อเนื้อเยื่อได้รับบาดเจ็บ เซลล์ต่างๆ ในพื้นที่จะสูบฉีดสารเคมีที่เรียกว่าพรอสตาแกลนดิน (prostaglandins) ซึ่งทำหน้าที่เกี่ยวกับกิ่งก้านของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดที่รับรู้ความเจ็บปวด โดยลดเกณฑ์การกระตุ้นของพวกมัน แอสไพรินและ NSAIDs ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ในตระกูล (cyclooxygenases) ที่เซลล์ใช้เพื่อสร้างพรอสตาแกลนดินที่กระตุ้นความเจ็บปวด สารประกอบที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์เหล่านี้ช่วยบรรเทาอาการปวดเมื่อยในชีวิตประจำวัน แต่ยังยับยั้งการผลิตพรอสตาแกลนดินในส่วนอื่นๆ ของร่างกาย ซึ่งมักก่อให้เกิดผลข้างเคียง เช่น ปวดท้อง ท้องร่วง และแผลพุพอง ปัญหาเหล่านี้สามารถป้องกันการใช้ยาในระยะยาวและจำกัดปริมาณที่จะได้รับ เพื่อลดผลกระทบต่อระบบทางเดินอาหาร บริษัทยาได้พัฒนากลุ่มยาที่มุ่งเป้าไปที่เอนไซม์ cyclooxygenase-2 (COX-2) เนื่องจากปกติ COX-2 ไม่ทำงานในกระเพาะหรือลำไส้ การปิดกั้นการทำงานของมันไม่ควรทำให้เกิดการหยุดชะงักเช่นเดียวกับ NSAIDs แบบเดิม ไม่ว่าพวกเขาจะอ่อนโยนต่อกระเพาะอาหารหรือไม่ก็ตาม ระหว่างนี้ตัวยามีปัญหาเอง Rofecoxib (Vioxx) สารยับยั้ง COX-2 ที่ได้รับการกำหนดให้บรรเทาอาการปวดข้ออักเสบ ถูกนำออกจากตลาดเมื่อพบว่าเพิ่มความเสี่ยงต่ออาการหัวใจวายและโรคหลอดเลือดสมอง สารยับยั้ง COX-2 อื่น ๆ ก็กำลังถูกพิจารณาถึงผลร้ายเช่นกัน ส่ง Salsa Discovery ของเป้าหมายที่เกือบจะอยู่บนตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดโดยเฉพาะ ซึ่งเปิดโอกาสให้พัฒนายาที่ทำหน้าที่คัดเลือกเพื่อบรรเทาอาการปวด สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษคือตัวรับแคปไซซิน ช่องไอออนนี้มีอยู่ในเมมเบรนของโนซิเซ็ปเตอร์จำนวนมาก ไม่เพียงตอบสนองต่อแคปไซซิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่ฉุนในพริกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงความร้อนและโปรตอน (ไฮโดรเจนไอออนที่ทำให้สารเป็นกรด) โปรตอนมีมากผิดปกติในเนื้อเยื่ออักเสบ เมื่อมีสารเคมีเหล่านี้หรือมีอุณหภูมิสูงกว่า 43 องศาเซลเซียส ช่องดังกล่าวจะช่วยให้โซเดียมและแคลเซียมไอออนไหลเข้าสู่ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด กระตุ้นการสร้างสัญญาณที่แปลเป็นความรู้สึกแสบร้อนที่เกิดจากความร้อน การอักเสบ หรืออาหารรสเผ็ด สารที่ยับยั้งตัวรับแคปไซซินจึงควรรองรับความเจ็บปวดจากการอักเสบ แท้จริงแล้ว ในสัตว์ทดลอง “ตัวต้าน” ดังกล่าวสามารถบรรเทาความเจ็บปวดที่รุนแรงมากที่เกิดจากสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดรอบ ๆ เนื้องอกที่แพร่กระจายไปยังเนื้อเยื่อกระดูกที่เสียหายได้ ทุกวันนี้ บริษัทยาหลายแห่งกำลังแข่งขันกันเพื่อพัฒนาตัวรับแคปไซซินที่เป็นปฏิปักษ์ ความเป็นไปได้ในการจัดการกับตัวรับไม่ได้จบเพียงแค่นั้น ในบางกรณี การกระตุ้นตัวรับแคปไซซินโดยเจตนาสามารถบรรเทาความเจ็บปวดได้ มีการกำหนดครีมเฉพาะที่มีแคปไซซินเพื่อบรรเทาอาการคัน แสบ และแสบ ที่อาจมากับการรักษาบาดแผลหลังการผ่าตัด หรือความบกพร่องของเส้นประสาทที่เกิดจากการติดเชื้อเอชไอวี โรคเริม และโรคเบาหวาน วิธีการทำงานของขี้ผึ้งนั้นไม่ชัดเจน แม้ว่าการได้รับในปริมาณเล็กน้อยเมื่อเวลาผ่านไปอาจทำให้ตัวรับตอบสนองต่อสิ่งเร้าปกติน้อยลง หรืออาจทำให้สารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมาจากตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดสูญเสียไป ปิดกั้นช่องสัญญาณอื่นๆ โมเลกุลชนิดอื่นที่พบในขั้วต่อส่วนปลายของโนซิเซ็ปเตอร์ยังดึงดูดความสนใจในฐานะเป้าหมายของยา เซลล์ประสาททั้งหมดมีช่องโซเดียมที่เปิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของแรงดันไฟฟ้าข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท ทำให้เกิดแรงกระตุ้นที่ถ่ายทอดข้อความจากเซลล์ประสาทหนึ่งไปยังอีกเซลล์หนึ่ง ยาชาเฉพาะที่ซึ่งหยุดการทำงานของช่องโซเดียมที่ควบคุมด้วยไฟฟ้าชั่วคราวนั้นในปัจจุบันสามารถรักษาอาการเจ็บปวดต่างๆ ได้หลากหลาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาการที่เกิดจากการไปพบแพทย์ อย่างไรก็ตาม ปัญหาคือต้องวางยาสลบในบริเวณที่รู้สึกไม่สบาย การปิดใช้งานช่องโซเดียมในระบบประสาทอาจถึงแก่ชีวิตได้ อย่างไรก็ตาม เซลล์ประสาทที่รับรู้ความเจ็บปวดนั้นมีคลาสย่อยของช่องโซเดียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า ซึ่งเรียกว่าชนิดต้านทาน TTX ซึ่งไม่เกิดขึ้นในระบบประสาทส่วนกลาง ผู้วิจัยจึงหวังว่ายาที่สามารถสกัดกั้น subclass นี้สามารถบริหารอย่างเป็นระบบ (ทั่วร่างกาย) โดยไม่มีผลร้าย นอกจากนี้ จากการศึกษายังชี้ว่าสารดังกล่าวสามารถซับอาการสมาธิสั้นที่ไม่เหมาะสมโดยเส้นประสาทส่วนปลายที่ได้รับบาดเจ็บ และอาจบรรเทาความเจ็บปวดจากโรคเส้นประสาทบางส่วนได้ น่าเสียดายที่จนถึงตอนนี้ อุตสาหกรรมยายังไม่ประสบความสำเร็จในการพัฒนาสารยับยั้งการคัดเลือกสำหรับช่องทางดังกล่าว ส่วนหนึ่งเป็นเพราะมีความคล้ายคลึงกันอย่างใกล้ชิดกับช่องโซเดียมที่ไวต่อ TTX ซึ่งปรากฏอย่างกว้างขวางทั่วทั้งระบบประสาท เครดิต: AMADEO BACHAR ช่องต่างๆอาจถูกลบแบบคัดเลือกได้อย่างไรก็ตามด้วยเทคนิคใหม่ที่เรียกว่าการรบกวน RNA วิธีการนี้อาศัยการแนะนำโมเลกุลขนาดเล็กของสิ่งมีชีวิตที่เรียกว่า AMADEO BACHAR ขนาดเล็กที่รบกวน RNAs (siRNAs) siRNAs เหล่านี้ป้องกันการผลิตโปรตีนที่ไม่ต้องการโดยการกระตุ้นการเสื่อมสภาพของโมเลกุล (messenger RNAs) ที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีน เทคนิคนี้กำลังได้รับการศึกษาในมนุษย์สำหรับสภาวะของจอประสาทตาบางประเภท แต่การเปลี่ยนการแทรกแซงของอาร์เอ็นเอเป็นการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาสำหรับความเจ็บปวดนั้นเป็นสิ่งที่ท้าทาย เช่นเดียวกับการบำบัดด้วยยีน ไวรัสมักจะจำเป็นในการส่ง siRNA และประเด็นนี้ทำให้เกิดความกังวลด้านความปลอดภัย เวลาจะบอกได้ว่าวิธีการนี้จะเป็นประโยชน์ในการรักษาความเจ็บปวดหรือไม่ แต่ก็ยังมีความเป็นไปได้ที่น่าตื่นเต้น สมมติว่าบริษัทยาพัฒนาสิ่งที่เรียกว่ายาแก้ปวดหัวกระสุนวิเศษ ซึ่งเป็นสารประกอบที่ขจัดกิจกรรมของโมเลกุลที่ถ่ายเทความเจ็บปวดตัวใดตัวหนึ่งบนตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดอย่างเฉพาะเจาะจงและมีประสิทธิภาพ การแทรกแซงนี้จะช่วยบรรเทาความเจ็บปวดที่รักษายากได้หรือไม่? อาจจะไม่เพราะการปิดทางเข้าทางเดินความเจ็บปวดเพียงทางเดียวอาจไม่เพียงพอ ตัวอย่างเช่น ลองนึกภาพยาที่ทำลายตัวรับของ bradykinin ซึ่งเป็นโปรตีนหรือเปปไทด์ขนาดเล็กที่ผลิตขึ้นระหว่างการอักเสบในบริเวณรอบนอก Bradykinin กระตุ้นโนซิเซ็ปเตอร์อย่างมีประสิทธิภาพ และตัวร้ายที่ขัดขวางตัวรับจะป้องกันไม่ให้ตัวรับเหล่านั้นกระตุ้น nocicept อย่างแน่นอน อ. แต่จะไม่หยุดเซลล์ประสาทจากการจดจำและตอบสนองต่อโมเลกุลที่กระตุ้นความเจ็บปวดอื่น ๆ ที่เกิดจากการบาดเจ็บหรือการอักเสบ เช่น โปรตอน โพรสตาแกลนดิน และโปรตีนที่เรียกว่าปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท ในทำนองเดียวกัน การสั่นเฉพาะตัวรับแคปไซซินอาจไม่บรรเทาความเจ็บปวดจากโปรตอนทั้งหมด เนื่องจากภายใต้สถานการณ์บางอย่าง โปรตอนกระตุ้นกลุ่มตัวตรวจจับที่แยกออกมา ซึ่งเรียกว่า ASIC (ช่องไอออนที่ตรวจจับกรด) บนตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด มุ่งเน้นไปที่สายสะดือ วิธีหนึ่งในการแก้ปัญหาความซ้ำซ้อนนี้คือการจัดการค็อกเทลของโมเลกุลยับยั้งที่กำหนดเป้าหมายกลไกความเจ็บปวดหลายอย่าง อย่างไรก็ตาม อีกวิธีหนึ่งจะมุ่งเป้าไปที่โมเลกุลที่ทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางมากขึ้น โดยจะขัดขวางความสามารถของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดทั้งหมด—ไม่ว่าสิ่งเร้ากระตุ้นในตอนแรกจะกระตุ้นพวกมัน—เพื่อส่งสัญญาณความเจ็บปวดของพวกมันไปยังเซลล์ประสาทไขสันหลัง มอร์ฟีนและยาหลับในอื่นๆ ซึ่งจับกับตัวรับฝิ่นบนปลายของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดที่ไปถึงไขสันหลัง ใช้วิธีหลังนี้ ในการกระตุ้นตัวรับเหล่านี้ หลับในจะป้องกันไม่ให้สารสื่อประสาทหลั่ง จึงขัดขวางการส่งข้อความความเจ็บปวดไปยังเซลล์ประสาทไขสันหลัง พวกเขายังทำให้เซลล์ประสาทฮอร์นหลังไม่สามารถตอบสนองต่อสัญญาณความเจ็บปวดได้ เนื่องจากยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ที่ไขสันหลัง ในทางทฤษฎีแล้ว ยาเหล่านี้ควรสามารถรักษาอาการปวดได้ทุกประเภท แม้ว่ายาเหล่านี้มักจะได้ผลดีที่สุดกับยาที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ น่าเสียดายที่ตัวรับฝิ่นมีอยู่ในเซลล์ประสาททั่วร่างกาย รวมทั้งในสมองและระบบทางเดินอาหาร ความแพร่หลายนี้อธิบายได้ว่าทำไมมอร์ฟีนและลูกพี่ลูกน้องของมันสามารถสร้างผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการได้ในวงกว้าง ซึ่งรวมถึงอาการท้องผูกอย่างรุนแรงและการปิดระบบทางเดินหายใจ ปัญหาเหล่านี้สามารถจำกัดปริมาณยาที่ผู้ป่วยสามารถรับประทานได้อย่างปลอดภัยหรือแพทย์จะสั่งจ่ายให้ และแพทย์หลายคนลังเลที่จะสั่งยาหลับในเพราะกลัวว่าผู้ป่วยจะติด อย่างไรก็ตาม การเสพติดไม่ใช่เรื่องปกติในผู้ที่เสพยาเพื่อความเจ็บปวดเท่านั้น ในส่วนหนึ่งเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ ยาหลับในมักจะถูกส่งตรงไปยังพื้นที่ที่เต็มไปด้วยของเหลวรอบๆ ไขสันหลัง (ในช่องไขสันหลัง) ยานี้อาจใช้โดยการฉีด (สำหรับอาการปวดหลังผ่าตัด) หรือผ่านทางปั๊ม (สำหรับอาการปวดเรื้อรัง) มีทางเลือกอื่นสำหรับฝิ่นด้วย ยาที่รบกวนช่องแคลเซียมสามารถป้องกันการหลั่งสารสื่อประสาทจากส่วนปลายของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดในไขสันหลัง กาบาเพนติน (Neurontin) เป็นยากันชัก เชื่อกันว่าสามารถบรรเทาอาการปวดบางรูปแบบได้โดยการโต้ตอบกับหน่วยย่อยเฉพาะของช่องแคลเซียมบางช่อง และยาที่ค่อนข้างใหม่ที่เรียกว่า ziconotide (Prialt) ซึ่งมาจากพิษของหอยทากรูปกรวยมหาสมุทรแปซิฟิก ยับยั้งช่องแคลเซียมต่างๆ ที่เรียกว่า N-type เช่นเดียวกับตัวรับ opioid ช่องแคลเซียมชนิด N เกิดขึ้นทั่วระบบประสาท หากส่ง ziconotide อย่างเป็นระบบ ความดันโลหิตจะลดลงอย่างรวดเร็ว ดังนั้นสารประกอบนี้จึงถูกฉีดเข้าช่องไขสันหลัง แม้ว่าสารพิษจะบล็อกความเจ็บปวด แต่การกระทำภายใน CNS ยังคงสร้างผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ได้ เช่น อาการวิงเวียนศีรษะ คลื่นไส้ ปวดหัว และสับสน ดังนั้นส่วนใหญ่จึงให้ Ziconotide แก่ผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้ายซึ่งไม่สามารถบรรเทาด้วยวิธีอื่นได้ เมื่อเร็ว ๆ นี้ยาที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับตัวรับ cannabinoid ซึ่งเป็นยาที่ไกล่เกลี่ยผลกระทบของกัญชาได้รับความก้าวหน้าผ่านการทดลองทางคลินิก สารเหล่านี้ดูเหมือนจะบรรเทาความเจ็บปวดได้หลายวิธี รวมถึงการรบกวนการส่งสัญญาณระหว่างตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดกับเซลล์เป้าหมายของพวกมัน และโดยการลดกิจกรรมของเซลล์ที่มีการอักเสบ Batten Down the Hatches ผู้วิจัยบางคนกำลังจดจ่ออยู่กับการป้องกันเซลล์ประสาทไขสันหลังจากการตอบสนองต่อสารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมาจากตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับกรดอะมิโนกลูตาเมต ตัวพาหลักของข้อความแสดงความเจ็บปวด กลูตาเมตกระตุ้นตัวรับต่างๆ ในเขาหลังของไขสันหลัง ในจำนวนนี้ คลาส NMDA มีส่วนร่วมในการทำให้ไวต่อการกระตุ้นจากส่วนกลาง ซึ่งทำให้เป็นเป้าหมายเชิงตรรกะสำหรับยาแก้ปวดชนิดใหม่ เครดิต: AMADEO BACHAR เซลล์ประสาททุกเซลล์ในร่างกายมีตัวรับ NMDA บางประเภท ดังนั้นการยับยั้งทุกประเภทในคราวเดียวจะก่อให้เกิดผลร้ายรวมถึงการสูญเสียความจำ อาการชัก และอัมพาต เพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาดังกล่าว นักวิจัยจึงพยายามขัดขวางตัวรับโดยดำเนินการกับรูปแบบที่พบในแตรหลังเป็นส่วนใหญ่ สารประกอบที่จับกับรูปแบบที่มีสิ่งที่เรียกว่าหน่วยย่อย NR2B ได้ให้ผลลัพธ์ที่น่ายินดีในการศึกษาในสัตว์ทดลอง ตัวอย่างเช่น หนูที่มีสารยับยั้ง NR2B ที่ส่งตรงไปยังน้ำไขสันหลังมีความไวต่อความเจ็บปวดน้อยกว่าสัตว์ที่ไม่ได้รับการรักษา ยานี้ยังทำให้ allodynia กลับกันในหนูที่มีอาการบาดเจ็บที่เส้นประสาทส่วนปลาย โนซิเซ็ปเตอร์จำนวนหนึ่งยังปล่อยสารสื่อประสาทที่เป็นเปปไทด์ เช่น สาร P และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับยีนแคลซิโทนิน (CGRP) เปปไทด์เหล่านี้กระตุ้นเซลล์ประสาทที่ถ่ายทอดความเจ็บปวดในไขสันหลังโดยทำหน้าที่เกี่ยวกับตัวรับที่ไม่ต่อเนื่อง ดังนั้นยาที่ขัดขวางการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับเหล่านั้นจึงคาดว่าจะเป็นประโยชน์ น่าเสียดายที่การปิดกั้นการเลือกของตัวรับที่ใช้โดยสาร P—the neurokinin-1 หรือ NK-1, ตัวรับ— ล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกสำหรับความเจ็บปวด อาจเป็นเพราะการปิดกั้นตัวรับนั้นด้วยตัวมันเองไม่เพียงพอ ไม่ว่ากิจกรรม CGRP ที่สงบเงียบในไขสันหลังจะทำให้อาการปวดลดลงหรือไม่ แม้ว่าอุตสาหกรรมยากำลังพัฒนาคู่อริที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อบรรเทาความเจ็บปวดจากไมเกรนโดยรบกวนการปล่อย CGRP ไปยังหลอดเลือดบนพื้นผิวของสมอง ฆ่าผู้ส่งสาร? หากความพยายามที่จะปรับเปลี่ยนสัญญาณความเจ็บปวดล้มเหลว เราสามารถพิจารณาฆ่าผู้ส่งสาร แม้ว่าการตัดเส้นประสาทที่รับความรู้สึกเจ็บปวด โดยทั่วไปแล้วจะส่งผลย้อนกลับ เนื่องจากดังที่เราได้กล่าวไปแล้ว อาการบาดเจ็บที่เส้นประสาทสามารถส่งเสริมการเริ่มต้นของความเจ็บปวดที่ดื้อรั้นและคงอยู่ต่อไป การแยกทางเดินในไขสันหลังที่ถ่ายทอดข้อมูลไปยังสมอง (คอร์โดโทมี) ครั้งหนึ่งเคยพบเห็นได้ทั่วไป แต่ตอนนี้สงวนไว้สำหรับผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้ายที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาความเจ็บปวดทั้งหมด ปัญหาของขั้นตอนสุดท้ายนี้คือศัลยแพทย์ไม่สามารถเลือกตัดเส้นทาง “ความเจ็บปวด” ได้ วิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้ ซึ่งขณะนี้ได้รับความสนใจอย่างมากเนื่องจากความสำเร็จในสัตว์ คือการบำบัดด้วยโมเลกุลที่นำส่วนย่อยของเซลล์ประสาทไขสันหลังที่ได้รับข้อมูลจากโนซิเซ็ปเตอร์ออก การบำบัดด้วยการฆ่าเซลล์จะจับคู่ saporin ซึ่งเป็นสารพิษกับสาร P สาร P ในคอนจูเกตจับกับตัวรับ NK-1 ซึ่งนำไปสู่การสร้างภายในของสารประกอบทั้งหมด หลังจากนั้น saporin จะถูกปล่อยเพื่อฆ่าเซลล์ประสาท เนื่องจากคอนจูเกตสามารถเข้าสู่เซลล์ที่มีตัวรับ NK-1 เท่านั้น นักวิจัยจึงหวังว่าผลข้างเคียงจะถูกจำกัด แหล่งข่าว: FRANZ F. HEFTI Rinat Neuroscience Corporation อย่างไรก็ตาม การทำลายเซลล์ประสาทในไขสันหลังควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นวิธีการสุดท้าย: เซลล์ประสาทในระบบประสาทส่วนกลางจะไม่งอกกลับมา ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้น—ไม่ว่าจะดีขึ้นหรือแย่ลง—จะคงอยู่ถาวร ความคงอยู่แบบเดียวกันนี้ไม่มีอยู่ในระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งเส้นใยที่ตัดแล้วสามารถงอกใหม่ได้ ตามหลักการแล้ว การบำบัดที่ตัดทอนสาขาการตรวจจับสัญญาณของโนซิเซ็ปเตอร์ เช่น แคปไซซินในปริมาณสูง จะหยุดความเจ็บปวด แต่ปล่อยให้กิ่งงอกกลับมาในที่สุด ฟื้นฟูการตรวจจับความเจ็บปวดตามปกติไปยังแพทช์ของเนื้อเยื่อที่เคยฝังไว้ การกำหนดเป้าหมายเซลล์ประสาทอาจไม่ใช่วิธีเดียวที่จะเอาชนะความเจ็บปวดได้ การศึกษาระบุว่า glia ซึ่งเป็นเซลล์ที่หล่อเลี้ยงเซลล์ประสาทใน CNS จะแกว่งไปสู่ปฏิกิริยาตอบสนองต่อความเสียหายต่อเส้นประสาทส่วนปลาย เกลียอพยพไปยังบริเวณหลังของเขาที่เกี่ยวข้องกับเส้นประสาทที่ได้รับบาดเจ็บ จากนั้นเกลียจะปล่อยสารเคมีจำนวนมากที่กระตุ้นขั้วของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดเพื่อปล่อยสารสื่อประสาทในสายสะดือ ดังนั้นจึงส่งสัญญาณความเจ็บปวดต่อไป สารเหล่านี้บางชนิด รวมทั้งปัจจัยการเจริญเติบโตและโมเลกุลที่เรียกว่าไซโตไคน์ ยังทำให้เซลล์ประสาทของฮอร์นหลังกระตุ้นมากเกินไป และยาที่ขัดขวางการไม่อยู่นิ่งนั้นควรช่วยลดความไวที่มากเกินไป กลุ่มต่างๆ กำลังทำงานเพื่อระบุ—และค้นหาวิธียับยั้ง—โมเลกุลที่รวบรวมและกระตุ้น glia เมื่อเส้นประสาทถูกทำลาย ที่น่าสนใจคือ พรอสตาแกลนดิน (prostaglandins) เป็นหนึ่งในสารสำคัญที่ปล่อยออกมาจาก glia ที่ถูกกระตุ้นในไขสันหลัง ที่นั่นพวกเขาเพิ่มความเจ็บปวดโดยการปิดกั้นตัวรับสำหรับไกลซีนในเซลล์ประสาทฮอร์นหลัง Glycine ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทที่ยับยั้ง ปกติแล้วจะทำให้เซลล์ประสาทเหล่านี้สงบลง ดังนั้น NSAIDs อาจทำงานได้ไม่เพียงแค่ขัดขวางการผลิต prostaglandins ในบริเวณรอบนอก (วิธีที่คุ้นเคย) แต่ยังยับยั้งเอนไซม์ COX ใน glia ด้วย ในกรณีดังกล่าว การส่งสารยับยั้ง COX โดยตรงไปยังน้ำไขสันหลังอาจลดผลข้างเคียงที่เกิดจากการคลอดอย่างเป็นระบบ ยาที่ช่วยเพิ่มการทำงานของตัวรับไกลซีนอาจช่วยยับยั้งการส่งข้อความความเจ็บปวดไปยังสมองได้ คำถามเกี่ยวกับการรับรู้ ในบทความนี้ เราได้กล่าวถึงชุดย่อยของแนวทางการทดลองในการรักษาอาการปวด ซึ่งทั้งหมดได้แสดงให้เห็นผลในการศึกษาในสัตว์ทดลอง ผู้ที่กระตุ้นความตื่นเต้นที่ยิ่งใหญ่ที่สุดปล่อยให้ความรู้สึกปกติไม่เสียหายในขณะที่ลดลักษณะการแพ้ที่เพิ่มขึ้นของอาการปวดอักเสบและเส้นประสาทที่รักษายากและมีรายละเอียดผลข้างเคียงที่ยอมรับได้ แต่การรักษาเหล่านี้จะช่วยผู้ป่วยได้หรือไม่? และพวกเขาจะทำงานกับความเจ็บปวดทุกประเภทหรือไม่? คำถามเหล่านี้ยังไม่ได้รับคำตอบ แนวทางหนึ่งที่ควรค่าแก่การสำรวจเพิ่มเติมคือการใช้พฤติกรรมบำบัดรักษาโดยไม่ใช้ยาสำหรับความเจ็บปวดที่รักษายาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับอาการต่างๆ เช่น โรคไฟโบรมัยอัลเจียและอาการลำไส้แปรปรวน ซึ่งไม่มีใครระบุสาเหตุได้อย่างชัดเจน ประมาณหนึ่งทศวรรษที่แล้ว นักวิจัยจากมหาวิทยาลัย McGill แสดงให้เห็นว่าการสะกดจิตสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของสมองไปพร้อมกับการรับรู้ถึงความเจ็บปวดของบุคคล นักวิทยาศาสตร์สะกดจิตอาสาสมัครและแนะนำพวกเขาว่าอ่างน้ำร้อนที่พวกเขาจุ่มมือนั้นไม่น่าพอใจหรือไม่เป็นที่พอใจน้อยกว่าที่เป็นจริง การใช้การสแกนด้วยเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอนเพื่อตรวจสอบการทำงานของสมอง นักวิจัยพบว่าเยื่อหุ้มสมองรับความรู้สึกทางกายซึ่งตอบสนองต่อขนาดของสิ่งเร้าทางกายภาพนั้นมีความกระฉับกระเฉงเท่ากันในทั้งสองสถานการณ์ แต่บริเวณสมองส่วนที่สองคือ cingulate cortex มีความกระตือรือร้นมากกว่าเมื่อผู้ทดลองเชื่อว่าสิ่งเร้านั้นไม่เป็นที่พอใจมากกว่า ซึ่งบ่งบอกว่าการสะกดจิตเปลี่ยนวิธีที่บุคคลเหล่านี้รับรู้ความรู้สึก โดยการเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับวิธีที่สมองปรับเปลี่ยนประสบการณ์ความเจ็บปวด ผู้วิจัยอาจสามารถพัฒนาการบำบัดด้วยความรู้ความเข้าใจที่ดีขึ้นสำหรับการรับรู้ความเจ็บปวดที่พอประมาณ กวีเอมิลี่ ดิกคินสันมักนึกถึงความเจ็บปวด ในงานชิ้นหนึ่ง เธอตั้งข้อสังเกต: ความเจ็บปวดมีองค์ประกอบของความว่างเปล่า จำไม่ได้ เริ่มต้นเมื่อใด หรือมี วันที่ไม่มี มันไม่มีอนาคตนอกจากตัวมันเอง เราได้แต่หวังเพียงว่าการวิจัยอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับกลไกของความรู้สึกเจ็บปวดจะนำไปสู่การรักษาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงอนาคตของความเจ็บปวด เพื่อให้มันย้อนกลับไปสู่ช่วงเวลาที่ไม่เป็นเช่นนั้น บทความนี้ถูกตีพิมพ์ครั้งแรกด้วยชื่อ “Toward Better Pain Control” in 294, 6, (มิถุนายน 2549) doi:10.1038/scientificamerican0606-60 เกี่ยวกับผู้เขียน Allan Irwin Basbaum เป็นศาสตราจารย์และประธานภาควิชากายวิภาคศาสตร์ ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก เขาเป็นเพื่อนของ American Academy of Arts and Sciences David Julius เป็นศาสตราจารย์และหัวหน้าภาควิชาสรีรวิทยาที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก และดำรงตำแหน่งประธาน Morris Herzstein ในสาขาอณูชีววิทยาและการแพทย์ เขาเป็นสมาชิกของ National Academy of Sciences และ American Academy of Arts and Science และได้รับรางวัลเกียรติยศและรางวัลมากมาย รวมถึงรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ปี 2021

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Back to top button